Nieuwe behandeling voor taaislijmziekte: een gentherapie die patiënten kunnen inademen

In samenwerking met negen andere Europese ziekenhuizen wordt in het UMC Utrecht een nieuwe behandeling voor taaislijmziekte getest, een gentherapie die ingeademd kan worden. Nooit eerder werd deze innovatieve methode gebruikt voor de behandeling van taaislijmziekte. In de zogeheten Lenticlair-studie wordt de behandeling, die is bedoeld voor mensen bij wie al bestaande medicijnen niet aanslaan, voor het eerst op mensen getest.

Taaislijmziekte, ook wel cystische fibrose (CF) genoemd, is een zeldzame erfelijke aandoening die tot op de dag van vandaag niet te genezen is. Per jaar worden in Nederland ongeveer 25 baby’s met CF geboren. Deze patiënten hebben een fout in het CFTR-gen, dat fungeert als een recept voor het maken van een belangrijk eiwit.



Een goed functionerend CFTR-gen resulteert in eiwitten die hun werk naar behoren doen: het slijm soepel maken. Maar mutaties in het gen leiden tot misvormde eiwitten of zelfs helemaal geen eiwitten. Daardoor is het slijm van CF-patiënten taai.

Dat zorgt voor problemen in verschillende organen, maar de ernstigste complicaties doen zich voor in de longen. Ademen is bijvoorbeeld lastig, en dat wordt erger bij het ouder worden. De meeste CF-patiënten worden niet ouder dan vijftig jaar.

Er is al een behandeling, waar 85 tot 90 procent van de CF-patiënten op reageert. Deze pillen of poedertjes, zogenoemde CFTR-modulatoren, repareren de eiwitten die door het gendefect misvormd raakten. Maar voor een kleine groep patiënten slaat die behandeling niet aan, omdat zij helemaal geen eiwitten maken.

„Zij krijgen alleen medicijnen om hun symptomen te bestrijden, zoals inhalatie-antibiotica tegen infecties, en middelen om het slijm makkelijker los te laten komen”, zegt longarts Danya Muilwijk, vanuit het UMC Utrecht betrokken bij de studie naar de gentherapie. Dat er nu voor het eerst een studie op mensen is voor een behandeling, noemt Muilwijk „baanbrekend”. Al meer dan drie decennia sleutelen wetenschappers aan een medicijn dat echt aangrijpt op de genetische afwijking voor deze groep.

Uiteindelijk stuitten ze op een innovatieve oplossing: een gentherapie die je inademt. „Met een gentherapie breng je gezonde genen in zieke cellen, waardoor de gezonde genen het overnemen en er goed CFTR-eiwit kan worden gemaakt”, zegt Muilwijk. „Het is een therapie die ingeademd wordt via een masker, zodat de ‘goede’ genen terechtkomen in de cellen in de luchtwegen.

Die zijn bij CF vaak het meest aangedaan.” Normaal gesproken zorgt het afweersysteem in het lichaam ervoor dat vreemde deeltjes, zoals ziekteverwekkers, niet zomaar een cel kunnen infiltreren, maar met gentherapie moet dat juist wel. Daarvoor heb je een koerier nodig, iets wat het gen de cel in brengt.

„In deze therapie gebruiken we daarvoor een onschadelijk gemaakt lentivirus”, zegt Muilwijk. „Dat virus kan de CFTR-genen overbrengen, maar maakt je niet ziek.” Als de genen eenmaal de luchtwegcellen hebben bereikt en het werk van de zieke genen hebben overgenomen, is het de bedoeling dat dit effect langdurig is.

„We verwachten dat patiënten in hun leven dus maar een paar doses van dit middel nodig hebben”, zegt Muilwijk. Al sinds de jaren negentig van de vorige eeuw is bekend dat CF wordt veroorzaakt door een fout in het CFTR-gen. Onderzoekers keken daarom al snel naar deze ziekte als een geschikte kandidaat voor gentherapie: het is een zogeheten monogenetische ziekte, met maar één gen dat gerepareerd hoeft te worden.

Maar dat was makkelijker gezegd dan gedaan, want het bleek lastig een behandeling te ontwikkelen waar het afweersysteem niet zo hevig op reageert dat je er ziek van wordt. En de koerier moet de genen doelgericht in de juiste organen en cellen afleveren. „Als je deze behandeling via de bloedbaan toedient, wordt het grotendeels weggefilterd door de lever”, zegt Muilwijk.

„Dan komt het dus niet aan bij de longen.” Als oplossing voor dat probleem wordt in de Lenticlair-studie gebruik gemaakt van verneveling: een nevel met daarin het medicijn, dat zo direct in de luchtwegcellen terechtkomt. „Met deze behandeling maken we een enorm grote stap, omdat voor CF-patiënten hun longproblemen het meest belemmerend zijn.

Dat is ook waar ze uiteindelijk aan overlijden”, zegt Muilwijk. „Maar er is nog meer werk aan de winkel om op zoek te gaan naar een behandeling die ook de andere organen bereikt, zoals wel het geval is met CFTR-modulatoren.” De klinische studie richt zich op de mensen die de behandeling het meest nodig hebben, de patiënten die dus helemaal geen CFTR-eiwit aanmaken.

Maar het mooie aan gentherapie is volgens Muilwijk dat het in de toekomst voor álle CF-patiënten zou kunnen werken. „Er zijn veel verschillende mutaties die een fout in het CFTR-gen kunnen veroorzaken. Maar met deze gentherapie, die een heel gezond gen aflevert, kunnen straks in theorie alle patiënten geholpen zijn.

” Maar voordat het middel op de markt is, gaan er volgens Muilwijk nog zeker twee tot tien jaar overheen. In deze eerste fase worden de veiligheid en bijwerkingen getest en draait het nog helemaal niet om de vraag of de behandeling effectief is. „Dat goed uitleggen aan mensen die overwegen om mee te doen aan de studie is een precair proces”, zegt de longarts.

„Het kán zijn dat de patiënt baat blijkt te hebben bij de deelname, maar dat is in deze fase nog niet het doel van de studie, en dat kunnen we dus ook niet garanderen.”.