Malaria te lijf gaan met een nieuw vaccin op basis van een kreupel gemaakte parasiet

Begin 2022 stapt een groep jonge, gezonde vrijwilligers ’s ochtends vroeg in Leiden in een bus die hen naar het muggenlaboratorium in Nijmegen brengt. Daar nemen ze plaats op een stoel en leggen hun armen ontbloot op tafel. Een laborant komt binnen en plaatst een kooitje van gaas tussen de binnenkanten van hun armen.

In het kooitje zitten vijftig hongerige malariamuggen. Malaria verspreidt zich van mens tot mens via muggen. De malariaparasieten die de muggen in Nijmegen bij zich dragen missen een gen, waardoor ze de deelnemers niet ziek zullen maken maar wel een afweerreactie tegen de parasiet bij hen oproepen.



Dat is althans het idee en in muizen werkt het. Of dat ook bij mensen lukt, zal na dit experiment blijken. Pas als de proefpersonen door 45 muggen zijn gebeten, mogen ze het lab verlaten.

Sommige deelnemers ontwikkelen na afloop grote bulten en krijgen veel jeuk. Anderen hebben nergens last van. Toch komt iedereen in de weken erna nog twee keer terug om hetzelfde te ondergaan.

Dan volgt het spannendste moment. Drie weken na de derde immunisatie krijgt iedere vrijwilliger voor de vierde keer het muggenkooitje tussen de armen. Alleen bevatten de muggen nu geen verzwakte parasieten maar normale, ziekmakende.

De proefpersonen moeten worden gebeten door ten minste vijf muggen. Ze worden vervolgens nauwlettend in de gaten gehouden, vertelt hoogleraar vaccinologie Meta Roestenberg van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Zij leidt het onderzoek naar wat misschien wel het nieuwste malariavaccin zal worden.

„Als er griepachtige verschijnselen ontstaan krijgen de deelnemers direct een antimalariamiddel toegediend. En dan is de parasiet binnen een dag uit het bloed verdwenen.” Malaria veroorzaakt elk jaar veel doden.

Volgens cijfers van de WHO raakten in 2022 249 miljoen mensen besmet en stierven 608.000 mensen aan de ziekte. Veruit de meeste besmettingen (94 procent) en sterfgevallen (95 procent) zijn in Afrika.

De grootste groep slachtoffers zijn kinderen onder de 5 jaar. In 2022 stierven 464.000 Afrikaanse kinderen aan de ziekte.

Infectie kan voorkomen worden met muskietennetten, muggenwerende middelen en preventieve medicatie, maar die zijn lang niet overal beschikbaar. Een andere preventieve optie zijn vaccins, waar er inmiddels twee van op de markt zijn: RTS,S en R21. Beide vaccins bevatten een eiwitfragment van de parasiet, waartegen de mens antilichamen kan ontwikkelen.

Nadeel is dat de vaccins minder effectief zijn dan gewenst; de WHO stelt dat een goed malariavaccin ten minste een jaar meer dan 90 procent van de gevaccineerden moet beschermen. Beide vaccins halen die norm niet. Waarom niet? Klinisch microbioloog Matthew McCall van het Radboudumc legt uit: „Het komt deels doordat gevaccineerden slechts een stukje van de parasiet krijgen.

” Beide vaccins worden vooralsnog alleen gegeven aan jonge kinderen in tien Afrikaanse landen, omdat de sterfte onder hen het hoogst is. Nog eens dertig andere landen willen de vaccins onderdeel maken van hun vaccinatieprogramma voor kinderen. Pas als er voldoende beschikbaarheid is, zijn andere leeftijdsgroepen aan de beurt.

Om te begrijpen waarom een vaccin op basis van een genetisch gemodificeerde parasiet beter zou kunnen werken dan de bestaande malariavaccins, is wat uitleg over de parasitaire cyclus nodig. Als een besmette malariamug een mens bijt, belanden enkele parasieten in de bloedbaan. Die gaan naar de lever waar hun ontwikkeling verder gaat – het leverstadium.

Na een paar dagen komen massaal nieuwe parasieten vrij in het bloed die zich nestelen in de rode bloedcellen – het bloedstadium. Nu wordt de patiënt ziek: hij krijgt koorts, koude rillingen en vaak hoofdpijn. Onbehandeld kan malaria zich dan binnen 24 uur ontwikkelen tot ernstige, soms dodelijke ziekte.

Er waren al wat aanwijzingen dat een vaccin dat zich richt op het bloedstadium wellicht effectiever zou kunnen zijn. In 2008 deden Leidse en Nijmeegse wetenschappers een experiment waarin proefpersonen werden gebeten door malariamuggen terwijl ze het oude malariamiddel chloroquine kregen. Dat middel doodt parasieten in het bloedstadium, maar niet in het leverstadium.

Vervolgens werden de proefpersonen in het experiment opnieuw blootgesteld, zónder chloroquine. Roestenberg: „Die mensen kregen geen van allen malaria en zo ontstond het idee om een vaccin te ontwikkelen op basis van een genetisch gemodificeerde parasiet die niet verder komt dan het leverstadium.” Omdat de parasieten het bloedstadium niet bereiken, worden mensen tijdens de immunisatie niet ziek.

Het immuunsysteem merkt de parasieten wel op en daardoor ontstaat een afweerreactie op de juiste plek, was het idee. De malariaparasiet ( Plasmodium falciparum ) heeft duizenden genen. De eerste jaren waren de onderzoekers bezig te achterhalen welke genen ‘uit’ moesten staan om de levenscyclus tijdens de leverfase te stoppen.

„Eén voor één schakelden we de genen uit om te zien wat het effect van die kreupele parasieten was in muizen”, zegt Roestenberg. Dat leidde uiteindelijk tot het eerste Nederlandse malariavaccin met genetisch gemodificeerde parasieten: GA1. Het bevat parasieten die door een aangebrachte mutatie zo kreupel zijn dat ze niet verder komen dan het begin van de leverfase.

Na 24 uur in de lever stoppen ze met delen. In 2019 testten de onderzoekers GA1 in gezonde proefpersonen. Het vaccin bleek veilig en de infectie te vertragen, maar nog onvoldoende te beschermen.

Roestenberg: „Het kwam niet in de buurt van het effect in het chloroquine-experiment.” „Hierdoor dachten we: misschien moeten we de parasietontwikkeling niet vroeg in die leverfase stoppen, maar juist laat?” Het resultaat was vaccin GA2: muggen met kreupele parasieten die een gen missen waardoor ze de leverfase van zes dagen bijna helemaal doorlopen maar niet in het bloed terechtkomen. „Dat vonden we best spannend”, bekent Roestenberg.

„Alsof we de deur openzetten voor de parasiet maar hem op de drempel wilden tegenhouden. Wat als er toch één tussendoor zou glippen?” In de muizenexperimenten die volgden gebeurde dit niet en ook bij proefpersonen vonden de onderzoekers geen spoor van malaria. En daardoor kon er groen licht komen voor het experiment waarvoor de vrijwilligers naar het Nijmeegse muggenlab kwamen in 2022.

Een deel van de groep kreeg tijdens de immunisatierondes GA1, een deel GA2 en een controlegroep kreeg beten van parasietloze muggen. Klassieke vaccins zijn het niet want de parasieten worden niet via een injectienaald maar via een mug toegediend. De groep die de kreupele parasieten kreeg die de leverfase bijna helemaal afrondden (GA2) bleek het best beschermd tegen malaria.

Slechts één proefpersoon kreeg malariaverschijnselen. In de deelnemersgroep die kreupele parasieten kreeg die zich 24 uur in de lever ontwikkelden (GA1) was slechts één van de deelnemers beschermd. In de controlegroep was niemand dat.

De resultaten verschenen in The New England Journal of Medicine . „Geweldig, we zijn heel blij met deze resultaten”, reageert Roestenberg. „Het is zo klaar als een klontje dat het belangrijk is om dat leverstadium te doorlopen.

” „Een bemoedigende eerste stap”, zegt hoogleraar immunologie en vaccinologie Melissa Kapulu van het KEMRI-Wellcome Trust Research Programme in Kenia, die niet bij de studie betrokken was. „Ik ben heel benieuwd wat de resultaten zullen zijn bij grotere groepen.” De onderzochte strategie kan de basis vormen voor een nieuw malariavaccin.

Maar voor het zover is, moet nog veel worden uitgezocht. De vraag is bijvoorbeeld waarom het zo belangrijk is om het leverstadium te doorlopen. „Het kan zijn dat als parasieten langer doorrijpen, ze meer eiwit produceren waartegen de gastheer een afweerreactie kan ontwikkelen”, zegt Roestenberg.

Een andere hypothese is dat het aan de eiwitsoorten ligt. Naarmate de parasiet zich opmaakt voor zijn reis door het bloed, gaat hij andere eiwitten produceren. „Misschien is één van die eiwitten de achilleshiel van malaria en dan zou je ook een eiwitvaccin kunnen maken.

” En zo staan nog veel meer vragen open: geeft deze strategie ook bescherming tegen een van de andere vier parasietensoorten die malaria veroorzaken? Kunnen de kreupele parasieten met een injectienaald toegediend worden in plaats van via muggenbeten? Hoe staan mensen tegenover een genetisch gemodificeerde parasiet in een vaccin? Werkt het ook bij mensen die al vaker malaria hebben gehad? Wat is de werkzaamheid bij kinderen? Bij zwangere vrouwen? Hoe lang houdt de bescherming aan? „We hebben veel kandidaat-vaccins gezien die veelbelovend waren in populaties waar de ziekte niet of nauwelijks voorkomt, maar die bij de eerste proeven in Afrikaanse landen faalden”, zegt Kapulu. „Allemaal dingen die we nu moeten uitzoeken”, erkent McCall. „Ik kan niet wachten”, zegt Roestenberg.

Ondertussen werkt een Amerikaanse groep ook aan een genetisch gemodificeerd vaccin dat zeer vergelijkbaar is in opzet, alleen mist die parasiet twee genen. Dat vaccin wordt naar verwachting volgend jaar in een klinische studie in Duitsland en de Verenigde Staten getest. Roestenberg: „De eerste resultaten zien er veelbelovend uit.

Als de klinische studie goed gaat, moeten we daar ons geld op inzetten. We hebben haast. Malaria moet de wereld uit.

”.